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巨噬细胞Dectin1促进胰腺癌和癌周免疫耐受!
发表者:ag88环亚娱乐      发表时间:2018-9-21


  • 研究背景


胰腺导管腺癌(PDA)是一种恶性程度极高的消化系恶性肿瘤, 约占胰腺癌发病率的90%。其发病隐匿, 进展迅速, 治疗效果及预后极差, 是预后最差的恶性肿瘤之一。外科手术切除, 是目前唯一有效的治疗方法, 但遗憾的是, 很多患者发现时已是晚期, 仅有20%-30%的患者有手术切除的机会, 且手术后的平均存活期仍不足2年。目前针对胰腺癌的各种治疗手段仍不甚理想。作为高度恶性、预后较差的肿瘤之一,机体免疫抑制性炎症和致癌基因的突变都能进一步促进肿瘤的形成;然而,有关体内肿瘤微环境的免疫耐受机制尚不清楚。

越来越多的研究者关注生物学标志物的研究,希望这些标志物能预测肿瘤的生物学行为,提供治疗的新靶点,为胰腺导管腺癌的个体化治疗提供新的方法。


  • 研究结果


纽约大学医学院的D.Daley等以dectin 1为靶点对人胰腺导管腺癌病例及小鼠PDA模型进行了相关研究,发现dectin 1高表达于病例及PDA模型中的巨噬细胞上。D.Daley等通过基因敲除、特异促进及抑制dectin 1受体通路等方法,在in vitro和in vivo水平上验证了dectin 1 - gelectin 9信号轴在PDA的发生发展中的重要作用,揭示了巨噬细胞decin 1的表达对于T细胞激活的抑制作用(Fig.1),揭示了癌周组织获得性免疫耐受形成的可能机制,预示将dectin 1受体作为治疗胰腺导管腺癌作用靶点极具吸引力的应用前景。

Fig.1 Dectin 1-galectin 9 axis

  • 关键实验解读


1.Dectin 1的兴奋剂d-zymosan和HKCA在小鼠模型体内可以促进胰腺的纤维化、进一步促使肿瘤的生成(Fig.2)。

Fig.2 High dectin 1 expression in mouse and human PDA and dectin 1 ligation accelerates PDA progression


2.敲除dectin 1编码基因Clec7a或抑制dectin 1 下游信号通路可以延缓肿瘤的恶性化程度,延长模型小鼠的生存期, 同时典型的肿瘤抑制基因编码蛋白Bcl-xl、Rb、Smad4、P16等表达水平明显上升,肿瘤生成的表型编码基因p53、c-Myc蛋白水平呈下降趋势(Fig.3)。

Fig.3 Dectin 1 deletion or blockade is protective against PDA


3.Dectin 1通过活化巨噬细胞,调控机体免疫系统,进而促进胰腺的肿瘤形成。

4.利用IgG Fc- Dectin 1融合蛋白和protein-G beads通过质谱技术分析发现:仅galectin 9可与IgG Fc- Dectin 1融合蛋白相结合。鉴于 galectin 9是β半乳糖凝集素家族成员,故推测其为dectin 1的适配体。

5.进一步实验发现galectin 9在小鼠PDA模型中高表达于浸润的骨髓细胞及癌细胞;同时在人PDA病例中,galectin 9也表达于部分白血球和肿瘤细胞;在磁珠结合实验中,galectin 9可以特异地与dectin 1融合蛋白相结合,并且它们之间的结合呈剂量正相关关系;galectin 9和 dectin 1通过免疫共沉淀也可以形成复合物结构,更加明确了galectin 9和dectin 1的关系(Fig.4)。

Fig.4 Galectin 9 is a novel dectin 1 ligand in PDA


6.Galectin 9作为dectin 1的配体,共同参与到PDA的免疫耐受机制中。在天然免疫反应相关分子的模式识别中,dectin-1对于PDA免疫调控能力而言,无疑是一个新的治疗性药物设计靶点,并将以此推动以dectin-1为基础的抗肿瘤治疗研究。


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文献来源:

Daley.et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance. Nature Medicine(2017, IF:32.6)

参考文献:

1. 世界华人消化杂志. 2016-03-18; 24(8): 1206-1212

2. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor, Nature Reviews Immunology volume 6, pages 33–43 (2006)

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