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白细胞介素-36(IL-36)


IL-36(白细胞介素-36)是新的促炎细胞因子。可由单核细胞、T淋巴细胞、角质细胞等多种细胞产生。


结构:由3个生物学功能相似的分子IL-36α、IL-36β、IL-36γ组成,归属Th2型细胞因子。人类IL-36基因存在于2号染色体上,由12条β管状线组成,含有β-三叶草二级结构,其结构模型和经典的IL-1家族相似。


功能:IL-36α,IL-36β和IL-36γ通过IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径产生大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶等炎症介质,进而介导炎症反应,参与慢性炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程,特别是与银屑病的关系密切。


分子性质

1、IL-36为IL-1家族成员,与IL-1F其他成员IL-1A、IL-1B和IL-1RN一样位于2号染色体上一段400kb区域上,并且编码IL-36的基因与编码IL-1Ra和IL-38的基因很接近。IL-36与IL-1F其他成员的同源性为13%~56%。IL-36可由多种细胞产生,其中,IL-36α在人气管、胸腺、胎儿结肠和脾组织中及小鼠胃组织中表达;IL-36β在人胎儿结肠和骨骼肌中表达;IL-36γ在人子宫和气管组织中低表达,而在大鼠组织和细胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴细胞等中高表达。

2、IL-36的结构与其他典型的IL-1F成员相似,都有一个疏水核心和β-三叶草结构,并且都缺少一个信号肽(IL-1F成员的经典特征)和胱天蛋酶1切割位点。N端切除的IL-36α,IL-36β和IL-36γ的活性比N端未切除的这些细胞因子的活性增强1000~10000倍,并且IL-36Ra的拮抗活性取决于其N端蛋氨酸的去除。IL-36Ra从Val-2开始具有完全的拮抗剂活性,它不仅能抑制IL-36γ也能抑制IL-36α和IL-36β,其Val-2位于所有IL-1F成员N端的一个共有的A-X-Asp保守重复的第9个氨基酸。

3、IL-36的受体是IL-36R,也称为IL-1受体相关蛋白2r(IL-1Rpr2)。IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)分布于皮肤、心脏、肾脏和大脑中,可由单核细胞、B淋巴细胞树突状细胞等细胞产生,能够与IL-36R结合,也有研究者把IL-36Ra归为IL-36家族,它是继IL-1F成员中IL-1β,IL-1α,IL-1Ra和IL-18之后发现的第一个新成员。IL-36Ra与IL-1Ra同源性>50%,但它们的生物学活性并不相似。


生物活性

1、表皮生长因子能够调节皮肤中IL-36α和IL-36β的表达。IL-36β能够诱导自身的表达,这与IL-1相似,都有一个自分泌和旁分泌循环。IL-36γ通过IL-1Rrp2激活NF-κB和MAPK通路,IL-36Ra能阻碍该通路的激活。IL-36α和IL-36β也能通过IL-1Rrp2通路,IL-1Rrp2是IL-36α,IL-36β和IL-36γ的共受体,且IL-1RAcP是IL-36α,IL-36β和IL-36γ的受体辅助蛋白。IL-36Ra是IL-36R的拮抗剂,它能够阻碍IL-36R的激活。IL-36Ra的拮抗作用机制与IL-1Ra很相似。IL-36Ra首先结合到IL-1Rrp2胞外结构域上,然后阻碍IL-1RAcP的募集和功能性信号复合体的形成,从而发挥其拮抗效应。


2、IL-36成员是树突细胞和T细胞的强效调节剂,在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。IL-36α和IL-36β能够诱导促炎介质TNF-α、IL-17的产生,而TNF-α、IL-17和IL-22又能够诱导IL-36的产生,INF-γ选择性诱导IL-36β的产生,IL-36与Th17之间相互调节。IL-36γ和IL-12具有协同刺激CD8+T淋巴细胞的作用,增强其细胞因子分泌功能。此外,IL-36γ可以作为免疫佐剂以诱导增强病毒特异性的CD4+T和CD8+T细胞应答,并可促进肿瘤坏死因子和INF-γ的产生。




IL-36的免疫调节作用主要包括:

1.对免疫细胞的作用:在体外,小鼠的骨髓来源树突样细胞(BMDC)和CD4+T细胞能对IL-36产生明显的特异性反应,IL-36激活CD4+T细胞中Th1细胞反应;在体内,IL-36能促进树突细胞的成熟,上调树突细胞表面MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表达,增强树突细胞抗原提呈功能,并刺激Th0细胞向Th1细胞分化。在促进抗原提呈方面树突细胞对IL-36的反应比对IL-1更强烈,且Th1和Th2细胞表达IL-36R mRNA水平较IL-1高。

2.对细胞因子的作用:鼠BMDCs和CD4+T细胞持续性表达IL-36R,当受到IL-36刺激,BMDCs产生促炎症性细胞因子如IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23等,CD4+T细胞产生IFN-γ、IL-4、IL-17等,这些应答反应均可被IL-36Ra所拮抗。


3.IL-36诱导细胞死亡及caspase-3/7的激活,然而,IL-36基因的转录依赖的是caspase-1,而不是caspase-3/7的激活,当出现IL-36γ时可能意味着病毒感染、细胞死亡。


临床应用

1、IL-36与银屑病 IL-36在皮肤中大量表达,并在皮肤病发病机制中扮演重要角色。银屑病患者的皮肤中均有IL-36Ra和IL-36激动剂(IL-36α,IL-36β和IL-36γ)的表达。在转基因小鼠基底角质细胞中,IL-36α的过表达导致皮肤角质化过度及棘皮症,其表现出的症状与银屑病造成的皮肤损伤所示症状相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α转基因小鼠中皮肤损伤的程度会加剧,说明IL-36Ra对炎症性疾有抑制作用。另外,将银屑病患者损伤的皮肤组织移植到免疫缺陷小鼠中,小鼠的修复能力主要取决于IL-36R的水平。在人类银屑病的皮肤损伤中,IL-36的过表达与Th17细胞因子相关,并且IL-36的过表达能增强MAPK和NF-κB通路的活化。银屑病与TNF-α,IL-22和IL-17这些细胞因子有关,而这些细胞因子与IL-36细胞因子之间又有着密切的相互作用,这也间接地说明了IL-36与银屑病的发病机制密切相关。在用TNF治疗银屑病患者的过程中,TNF降低患者IL-36α,IL-36β,IL-36γ和IL-36Ra的表达。IL-36RN的突变会造成一种罕见的疾病,即弥漫型脓疱银屑(GPP)的发生。IL-36RN突变方式有终止子的过早引入、移码突变和某个氨基酸的替换,这些都能造成IL-36Ra蛋白的错误折叠,从而使IL-36Ra表达降低和稳定性下降。此外,错误折叠的IL-36Ra不能抑制IL-36R介导的炎症。

2、IL-36与慢性肾脏疾病 IL-36α在肾小管间质病变中过表达,IL-36α位于从远曲小管(DCT)到皮质集合管(CD)的上皮细胞中,通过对IL-36α有关的上皮细胞的超微结构的检测发现IL-36α存在于细胞质核糖体、囊泡和细胞核中,同时在这些肾小管周围发现有CD3+T细胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌动蛋白的间充质细胞的渗透,通过对尿液IL-36α mRNA的检测发现其表达出现在肾脏出现功能障碍之前。

3、IL-36与肺部炎症及其他疾病 在小鼠中,编码IL-36γ的基因靠近过敏原诱导支气管高反应基因座位。有研究报道,哮喘小鼠肺中IL-36γ的表达较正常小鼠明显增高,IL-36γ可能参与小鼠肺部炎症的发病机制。另有报道显示,给小鼠气管内注射10μgIL-36γ,会导致中性粒细胞浸润,IL-36γ能够对中性粒细胞炎症进行调节。

IL-36与肥胖症也密切相关。IL-36Ra在分化的脂肪细胞前体中表达,且能被促炎因子TNF-α抑制。此外,脂肪组织中的巨噬细胞也表达IL-36α,且其表达能被脂多糖诱导。IL-36α和IL-36β能诱导成熟脂肪细胞中炎症性基因的表达。

有研究证实细胞因子IL-36γ在肠道炎症反应中有助于缓解炎症反应并促进伤口愈合。


注:此文转自“四正柏”


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